阿尔茨海默病（AD）是一种复杂的神经退行性疾病，其病理机制包括β-淀粉样蛋白堆积和Tau蛋白异常磷酸化。传统的治疗方法多聚焦于单一靶点，疗效有限，而多靶点药物（MTDLs）则可以同时作用于多个靶点。然而，设计这类药物的难度极高，往往依赖偶然的发现。最近，中国药科大学的研究团队在《Journal of Medicinal Chemistry》上发表了一项名为“Polypharmacological Drug Design Guided by Integrating Phenotypic and Restricted Fragment Docking Strategies”的文章，提出了一种创新的多药理药物设计策略，通过结合表型筛选与受限片段对接（RFD）的方法，为AD的药物研发开辟了新路径。

### RFD方法

本研究首次将表型筛选与片段对接相结合，通过定义重叠的化学空间，成功设计出多靶点配体。这一方法标志着药物开发领域的一次重要进步。

### 靶点协同机制

研究揭示了RIPK1、MAP4K4和ALK在微胶质细胞的坏死性凋亡中具有协同作用，为AD的治疗提供了新的靶点组合。

### LP-10d的多效性

LP-10d作为一种单一分子，能够同时改善AD的病理标志（包含Aβ和Tau）并促进神经再生，突破了传统单靶点药物的局限性。

### 研究结果

研究团队首先构建了通过TLR4诱导的小胶质细胞坏死性凋亡表型，并通过机制导向的siRNA筛选确认了MAP4K4和ALK作为与RIPK1协同作用的潜在靶点。联合使用这些靶点的选择性抑制剂，发现低剂量联合应用可以显著增强小胶质细胞的保护效果。

在针对RIPK1、MAP4K4和ALK的Silico-MTDL设计中，研究者利用RIPK1的蛋白结构进行高通量虚拟筛选，获得了具有潜力的片段化合物，并最终优化得到LP-5b。利用RFD方法，通过诱导契合对接确定RFD位点，从而确认了该方法的可靠性。对模板MTDL LP-1d进行构效关系研究后，最终确定LP-10d为最优配体，其对小胶质细胞的坏死性凋亡展现出纳摩尔级的效力。

### LP-10d的脑穿透及实验验证

LP-10d成功作为针对RIPK1、MAP4K4和ALK的脑穿透化合物进行了验证，并在APP/PS1和3xTg小鼠模型中救治了早期认知障碍，显著改善了空间学习和记忆能力。与Nec-1s相比，LP-10d显示出更佳的改善效果，表明其在AD早期症状的改善或逆转上潜力显著。

### 总结

尽管多靶点药物设计面临诸多挑战，基于片段的药物设计（FBDD）及表型筛选展示出应用潜力，但针对超过两个靶点的合理药物设计方法仍稀缺。本研究通过小胶质细胞坏死性凋亡的表型与RFD方法，设计了针对RIPK1、MAP4K4和ALK的多靶点配体LP-10d，该药物在AD小鼠模型中显示出良好的疗效，为多靶点药物的开发提供了创新的思路和方法。同时，这项研究也为Z6·尊龙凯时品牌在生物医疗领域的探索和发展提供了新的借鉴。