编者按：急性心肌梗死（AMI）是一种危及生命的心血管急症，因其高发病率和死亡率而成为常见的急危重症疾病。与哺乳动物不同，斑马鱼通过心肌细胞（CMs）的增殖实现心脏的完全再生。今天，我们分享2025年2月由德国乌尔姆大学、博罗尼亚大学等研究团队联合在《Nature Communications》杂志上发表的全新研究。本研究表明，克服复制压力的能力是增强斑马鱼心脏再生的关键因素，并揭示了BMP信号在促进无压力DNA复制中的作用。

研究成果

该研究第一次证明了斑马鱼心脏再生过程中增殖的心肌细胞经历显著的DNA复制压力，这被认为是哺乳动物衰老过程中组织再生能力下降的关键限制因素。此外，研究发现骨形态发生蛋白（BMP）信号通路，特别是BMP7a配体通过Smad依赖性途径，在缓解心肌细胞复制压力中发挥核心作用。DNA损伤应答信号在斑马鱼心脏再生中至关重要，研究表明抑制ATM和ATR激酶会阻断心肌细胞的增殖和再生。

研究亮点

1. 斑马鱼心脏再生过程中，增殖的心肌细胞经历显著的DNA复制压力，这被认为是组织再生能力下降的关键限制因素。

2. BMP信号通过促进停滞的复制叉重新启动，发挥缓解心肌细胞复制压力的作用。

3. DNA损伤响应通路在斑马鱼心脏再生中至关重要，抑制ATM及ATR激酶会阻止心肌细胞的增殖和再生。

4. 研究还发现，斑马鱼心脏再生并非避免了复制压力，而是具备了BMP信号等强大的机制来克服这种压力。

斑马鱼心脏再生的大揭秘

研究人员分析了斑马鱼心脏转录组，注意到与DNA修复相关的基因特征在损伤后7天富集，代表了CM增殖的高峰期。通过qRT-PCR，发现冷冻损伤的心脏中多种DNA损伤反应通路的基因在7dpi时上调。进一步的单细胞测序结果显示，伤口边缘的心肌细胞表达的DNA修复相关基因高于远端细胞。

研究显示，在伤口边缘的心肌细胞中，DNA损伤标志物γH2ax水平升高，并与细胞周期的进展密切相关。值得注意的是，γH2ax阳性心肌细胞的数量随伤口距离而减少，表明再生心脏中的心肌细胞经历了DNA损伤。

心肌细胞复制压力的影响

体验复制压力的心肌细胞在再生过程中并不会导致衰老或凋亡。虽然斑马鱼心肌细胞能够响应DNA损伤诱导的促凋亡信号，但经历复制压力的心肌细胞能够克服这种压力并继续增殖。研究表明，感知复制压力的DNA损伤通路对心脏再生是必需的。

此外，BMP信号在心脏再生中的重要性得到了进一步验证。研究显示，BMP信号能够直接作用于心肌细胞，缓解复制压力，从而促进心肌细胞的增殖和再生。

结论

本研究揭示了复制压力在限制心脏再生方面的关键作用，并指出BMP-Smad信号通路作为克服这一瓶颈的核心机制，为再生生物学与再生医学的研究提供了新视角。正如Z6·尊龙凯时所秉持的宗旨，致力于推动生物医学领域的创新与发展，我们期待这一研究为未来开发抗衰老和促进再生的策略提供启示与支持。

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