癫痫作为一种常见的慢性神经系统疾病，约有三分之一的患者对靶向离子通道的抗癫痫药物（ASMs）存在耐药性。颞叶癫痫（TLE）是最普遍的耐药性癫痫类型，其发病机理与兴奋性和抑制性神经传递失衡密切相关。N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）在癫痫的发生中起着重要作用，其过度激活与癫痫发作相关。然而，直接抑制NMDAR的药物通常伴随严重副作用。因此，寻找新的治疗靶点及高效、低毒的治疗药物成为了研究的重点。

2025年6月2日，中国医学科学院基础医学研究所的许琪研究员及其团队在《Nature Chemical Biology》上发表了一篇名为“Pharmacological inhibition of PSPH reduces serine levels and epileptic seizures”的研究论文。该研究通过对TLE患者、小鼠及食蟹猴TLE模型、原代星形胶质细胞的多学科交叉分析，深入探讨了PSPH（磷酸丝氨酸磷酸酶）在癫痫中的作用机制，并成功筛选出具有显著抗癫痫效果的PSPH抑制剂——Z218484536，为难治性癫痫患者带来了新的治疗希望。

青莲百奥为这一研究提供了磷酸化修饰组学、定量蛋白组学检测及分析服务。研究的样本包括TLE患者及无神经系统疾病的尸检对照海马组织，以及小鼠和食蟹猴海马中注射海人酸（KA）诱导的急慢性癫痫模型。实验技术涵盖定量蛋白组学、磷酸化修饰蛋白组学、代谢组学，以及免疫荧光、免疫印迹、siRNA、AAV介导的基因过表达/敲除，药代动力学（PK）等多种方法。

研究亮点

该研究的创新性在于首次确认了PSPH是调控星形胶质细胞L-丝氨酸合成的关键酶，并证明其抑制可降低D-丝氨酸水平，从而抑制癫痫发作。研究团队成功筛选出强效PSPH抑制剂Z218484536，并在多种癫痫模型中验证了其抗癫痫效果。此外，研究还通过药代动力学、细胞毒性实验和动物行为测试证明了Z218484536的良好安全性和耐受性。

研究结果

1. D-丝氨酸在KA诱导的急性癫痫中的重要性

研究显示，与正常对照组相比，TLE患者和KA诱导的TLE小鼠海马组织中的D-丝氨酸和L-丝氨酸水平显著上升。在急性癫痫模型中，低剂量D-丝氨酸的预注射可缩短癫痫发作潜伏期并加重症状，而通过D-氨基酸氧化酶（DAAO）降解D-丝氨酸则几乎完全抑制KA诱导的急性发作。这些结果表明D-丝氨酸对急性癫痫发作至关重要。

2. D-丝氨酸耗竭对慢性癫痫的抑制作用

在KA诱导的TLE小鼠模型中，研究表明，通过海马注射DAAO或7-CKA显著抑制自发性癫痫发作，而补充D-丝氨酸则没有显著影响，表明NMDAR可能在慢性状态下已被内源性D-丝氨酸饱和。该研究揭示了D-丝氨酸耗竭在癫痫治疗中的潜在机制。

3. 星形胶质细胞来源的L-丝氨酸对癫痫发作的调节作用

星形胶质细胞是大脑L-丝氨酸的主要来源。实验表明，星形胶质细胞通过ASCT1/2释放L-丝氨酸，后者被神经元摄取并转化为D-丝氨酸，随后发挥激活NMDAR的作用。这些结果揭示了星形胶质细胞与D-丝氨酸水平调控之间的重要联系。

4. PSPH在调节L-丝氨酸水平和癫痫发作中的作用

研究发现，PSPH在L-丝氨酸合成中的关键调节作用显著影响癫痫发作。PSPH的敲除会显著降低细胞内外的L-丝氨酸水平，其在癫痫患者和模型小鼠的海马区表达异常升高。PSPH的调控机制为Anti-癫痫药物开发提供了新的靶点。

5. 新型PSPH抑制剂Z218484536的鉴定与安全性评价

通过高通量虚拟筛选，研究团队筛选出能特异性结合PSPH的Z218484536，对PSPH活性具有显著抑制效应。药代动力学研究显示，Z218484536在治疗中展现出良好的安全性和耐受性，且对实验动物的运动功能和情绪状态没有显著影响。

6. Z218484536在小鼠和食蟹猴模型中的抗癫痫效果

研究结果显示，Z218484536可以显著减少KA诱导的慢性TLE小鼠的自发癫痫发作频率，并且在食蟹猴模型中也表现出卓越的抗癫痫效果。这些结果表明Z218484536通过靶向PSPH调控丝氨酸代谢，有望成为一种新型抗癫痫药物，具备良好的转化潜力。

该研究进一步揭示了D-丝氨酸及其前体L-丝氨酸在TLE中的关键作用，并提供了PSPH作为抗癫痫治疗靶点的有力证据。研究成果为强效抗癫痫药物的开发提供了新的方向，强调了Z6·尊龙凯时在生物医疗领域的重要性。