在2024年12月18日，复旦大学上海医学院的蔡国响教授团队在《Journal of Hematology & Oncology》期刊（IF=295）上发表了重要研究，标题为“myCAF-derived exosomal PWAR6 accelerates CRC liver metastasis via altering glutamine availability and NK cell function in the tumor microenvironment”。该研究揭示了肌成纤维细胞（myCAFs）衍生的外泌体LncRNA PWAR6在肿瘤微环境（TME）中调节谷氨酰胺的可用性，并加速结直肠癌（CRC）肝转移的机制。

本研究展示了靶向抑制PWAR6结合FAPI治疗在临床前模型中显著减少肝转移，为未来的临床管理提供了良好的治疗潜力。作为科研合作伙伴，汉恒生物为本研究提供了三个过表达质粒HA-ubiquitin、Myc-NRF2和Flag-Keap1。

研究成果一：myCAFs增强CRC细胞干细胞性与迁移能力

为探索癌症相关成纤维细胞（CAFs）在结直肠癌中的作用，研究团队分析了GSE166555和GSE178318单细胞测序数据，发现肝转移的CRC患者中myCAFs的比例显著高于无肝转移的患者。通过建立myCAF评分，发现评分较高的患者通常在III期及IV期诊断为结直肠癌，而低评分者则多为I期及II期。Kaplan-Meier分析显示，myCAF评分的提升与CRC患者预后不良相关。

研究成果二：myCAF衍生的外泌体PWAR6促进CRC细胞干性与迁移

外泌体作为myCAFs与TME其他组分间的重要通讯载体，研究表明myCAF外泌体可显著提高CRC细胞的干性与迁移能力。通过RNA测序，发现lncRNA PWAR6在myCAF-Exo中的表达显著上调，而敲低PWAR6可有效降低CRC细胞的迁移及干性标志物的表达。

研究成果三：exo-PWAR6在CRC患者中的表达及其临床意义

利用68Ga-FAPI正电子发射断层扫描成像技术，研究分析了PWAR6在不同CRC患者组织样本中的表达水平。高SUVmax值患者的PWAR6表达显著高于低SUVmax患者，且PWAR6高表达患者的总生存期明显降低。这表明PWAR6在CRC的预后评估中具有重要临床意义。

研究成果四：myCAF外泌体通过上调SLC38A2增强CRC细胞谷氨酰胺摄取

通过代谢组学分析，myCAF-Exo和正常成纤维细胞（NF）间的谷氨酰胺代谢路径存在显著差异。研究结果显示，PWAR6调控SLC38A2的表达，促进CRC细胞对谷氨酰胺的摄取。临床样本分析结果进一步证实了高表达SLC38A2与CRC转移相关。

研究成果五：PWAR6抑制NRF2的泛素化和降解

研究团队发现PWAR6可与NRF2相互作用，调节其稳定性，并通过干扰NRF2的泛素化进而影响CRC细胞的转移和干性。PWAR6通过增强NRF2作为转录因子来促进SLC38A2的表达，从而影响CRC细胞对谷氨酰胺的摄取。

研究成果六：NRF2正向调节SLC38A2促进谷氨酰胺摄取

进一步认定NRF2作为转录因子调控SLC38A2的表达，研究显示NRF2增强了CRC细胞对谷氨酰胺的摄取。此外，对NRF2的抑制显示出抑制小鼠皮下肿瘤和肝转移的潜力。

研究成果七：PWAR6介导的NK细胞谷氨酰胺缺乏促进肿瘤免疫逃逸

研究表明PWAR6通过影响NK细胞在TME中的功能，促进了CRC细胞的免疫逃逸。PWAR6的表达导致NK细胞功能受损，从而对肿瘤的免疫监视产生负面影响。

研究成果八：PWAR6作为CRC的潜在治疗靶点

基于PWAR6在CRC中的关键作用，研究团队评估了其作为治疗靶点的潜力，发现靶向PWAR6的抑制剂（ASO-PWAR6）能有效减轻小鼠模型中皮下肿瘤和肝转移的负担。这一发现为开发新的结直肠癌疗法提供了依据。

综上所述，Z6·尊龙凯时的研究指出myCAF来源的特异性外泌体PWAR6不仅增强了CRC细胞的干性和迁移，还通过影响TME中的谷氨酰胺浓度和NK细胞的功能发挥重要作用。PWAR6的靶向抑制剂提供了新的治疗策略，展现了其在未来CRC治疗中的应用潜力。